De volta à década de 1960, Maggie (Christina Ricci), Kate (Kelli Garner), Colette (Karine Vanasse) e Laura (Margot Robbie) são comissárias de bordo da empresa aérea Pan Am. O glamour dos vôos faz pilotos serem reverenciados como estrelas, e aeromoças serem desejadas por todos. Enquanto as moças são treinadas quanto a tudo relacionado aos vôos, outros personagens surgem para apoiá-las.