Baseada no universo dos jogos de mesmo nome, Devil May Cry é ambientada em um mundo onde houve uma guerra entre demônios e humanos há mais de dois mil anos. Nesta batalha, os humanos saíram vitoriosos quando um dos demônios mais poderosos teve piedade de seus inimigos e voltou-se contra os próprios aliados. Junto aos humanos, ele teve filhos meio-humanos e meio-demônio. A história do anime começa com Dante, um caçador de demônios que comanda uma loja cheia de problemas financeiros. Dante é contratado para proteger a órfã Patty Lowell que, após herdar uma fortuna do pai, é perseguida por demônios de todo o tipo. Patty carrega consigo um colar que serve como chave para libertar um poder nunca antes visto: o rei dos demônios.