A quinta temporada de Nurse Jackie inicia-se com um salto cronológico. Jackie foca em completar um ano de sobriedade enquanto lida com a decisão de Kevin pelo divórcio e toda a burocracia inclusa. Paralelamente, tenta resgatar a relação com suas filhas. No trabalho, novas chefias são anunciadas no hospital All Saints, assim como novas confusões entre médicos, enfermeiros e pacientes. Jackie sofre um acidente e a amizade com o policial Frank, que a ajudou, está a um passo de se tornar algo a mais.