Após os eventos de As Tartarugas Ninja: Caos Mutante, as Tartarugas Ninja enfrentam novos desafios como adolescentes e heróis. Separados pela primeira vez, Leo, Raph, Donnie e Mikey devem lutar contra o vilão Bishop, que quer eliminar todos os mutantes. Enquanto lidam com a solidão e as pressões do ensino médio, eles descobrem mais sobre si mesmos e sobre o que significa ser um herói.