Californication conta a história de Hank Moody (David Duchovny), um escritor nova-iorquino bem sucedido que passa a viver em Los Angeles quando começa a sofrer por uma grande crise de fala de inspiração e ao mesmo tempo tenta reconquistar o amor de sua vida, Karen (Natascha McElhone), com uma relação completamente conturbada, além de ter que lidar com o comportamento rebelde e precoce de sua filha Becca (Madeleine Martin), para isso ele conta com a ajuda de seu agente e melhor amigo Charlie Runkle (Evan Handler).