SPY x FAMILY acompanha a história de Twilight, um espião altamente treinado que recebe uma missão crucial: infiltrar-se em uma instituição de elite e se aproximar de um alvo importante. Para cumprir a missão, ele cria uma família falsa, formada por uma esposa e uma filha. No entanto, essa "família" acaba sendo mais do que ele imaginava. Sua esposa, Yor, é uma assassina implacável, que esconde seu verdadeiro trabalho de Twilight, e sua filha adotiva, Anya, é uma garota com habilidades psíquicas que consegue ler mentes, embora Twilight e Yor não saibam de seus poderes. Juntos, eles formam uma família improvável, com cada membro mantendo segredos uns dos outros, enquanto tentam manter as aparências de uma vida normal.