Baseada no popular filme estrelado por Brad Pitt e Angelina Jolie, a série Sr. e Sra. Smith, acompanha John (Donald Glover) e Jane (Maya Erskine), dois desconhecidos que abandonaram suas identidades para se tornarem parceiros, não só no casamento, mas também na espionagem. Vinculados a uma misteriosa agência, juntos enfrentam as mais perigosas missões. Porém, quando o relacionamento deles mostra fissuras, precisam provar que são realmente bons para lutar e manter a relação como espiões e principalmente o casamento, já que o divórcio não é uma opção para dois assassinos.