Joe vs. Carole acompanha a longa disputa entre a ativista ambiental e presidente da ONG Big Cat Rescue Carole Baskin (Kate McKinnon) e o empresário, dono de um dos maiores zoológicos dos EUA, Joe Exotic (John Cameron Mitchell). Os dois entraram em uma complicada batalha depois que Carole passou a criticar publicamente os abusos e maus tratos cometidos contra os felinos no zoológico de Joe. O confronto se intensificou a extremos quando Joe contratou um assassino profissional para matar Carole. Mas seu plano acabou falhando e ele teve que responder judicialmente por atentado contra a vida da ativista.