Fallout segue uma realidade alternativa onde, após a Segunda Guerra Mundial, o avanço tecnológico da guerra gerou sérias consequências para uma troca nuclear apocalíptica, colocando a humanidade à beira de um colapso. Duzentos anos depois, os mais ricos conseguiram fugir para luxuosos abrigos subterrâneos, mas agora são forçados a deixar os bunkers e enfrentar uma realidade brutal e violenta onde a radiação é apenas uma das grandes ameaças. Sob a perspectiva de três personagens muito diferentes, a série acompanha cada lado da humanidade, e como eles irão sobreviver a essa nova situação.