Dorohedoro segue a história da sombria cidade conhecida como "o Buraco", uma paisagem urbana sombria onde residem os humanos. Caiman (Wataru Takagi) é um homem com cabeça de réptil com um grave caso de amnésia, sendo um dos alvos de um clã de Feiticeiros que tem tirado pessoas das ruas para usá-las em "experiências" atrozes. Para desfazer o feitiço, Caiman recebe a ajuda de Nikaido (Reina Kondou) para caçar e matar os Feiticeiros no Buraco, mas quando En (Ken'yû Horiuchi), o feiticeiro-chefe, recebe a notícia de que um homem-lagarto massacrou seu povo, ele envia uma equipe de "limpadores" para o Buraco, iniciando uma guerra entre dois mundos.