Baseado no mangá escrito e ilustrado por Q Hayashida, de mesmo nome, o anime Dorohedoro segue a história da sombria cidade conhecida como "o Buraco", em um cenário pós-apocalíptico, dividido em duas dimensões distintas: uma paisagem urbana sombria onde residem os humanos, e o mundo dos Feiticeiros. Na trama, Caiman (Wataru Takagi) é um homem com cabeça de réptil e um grave caso de amnésia, sendo um dos alvos de um clã de Feiticeiros que tem tirado pessoas das ruas para usá-las em "experiências" atrozes. Para desfazer o feitiço, Caiman recebe a ajuda de Nikaido (Reina Kondou) para caçar e matar os Feiticeiros no Buraco, esperando eventualmente encontrar o homem certo. No entanto, quando En (Ken'yû Horiuchi), o feiticeiro-chefe, recebe a notícia de que um homem-lagarto massacrou seu povo, ele envia uma equipe de "limpadores" para o Buraco, iniciando uma guerra entre dois mundos.