A série começa quando uma bola de luz navega em direção à Terra, mas ao invés de destruí-la, devolve milhares de abduzidos, sem nenhuma memória de suas experiências extraterrestres. Cada uma das 4400 pessoas esteve fora da Terra por períodos de tempo que vão de semamas a décadas, mas durante esse tempo não envelheceram um dia. A série acompanha dois agentes da NSA que estão tentando descobrir o que aconteceu e por quê. Alguns dos devolvidos foram afetados de maneiras misteriosas, com certas habilidades, tanto boas quanto más.