A série Leonardo da Vinci é um drama histórico que reconta a vida extraordinária do polímata italiano que viveu entre os séculos XV e XVI, um dos mais importantes nomes da história mundial e especialmente relevante durante a época da renascença. Ambientada em Milão, no ano de 1506, Leonardo (Aidan Turner) acaba preso acusado de ter envenenado Caterina da Cremona, uma de suas musas inspiradoras. Antes de receber uma sentença, Leonardo é interrogado por Stefano Giraldi (Freddie Highmore), um oficial ambicioso que trabalha para o Duque de Milão. Leonardo começa a contar sua história, desde o momento em que encontrou Caterina pela primeira vez nas aulas de Andrea del Verrochio. Apesar de estar em meio a uma situação muito delicada, Giraldi se encanta com a personalidade de Leonardo e começa a suspeitar que, talvez, o grande pensador possa ser inocente do crime. Por sua vez, Stefano Giraldi começa a investigar outras possibilidades que possam inocentar Leonardo da Vinci.