Baseada nos livros da Série Napolitana de Elena Ferrante, My Brilliant Friend é narrada por Elena Greco, uma autora que decide escrever suas memórias de infância depois de receber um telefonema sobre o sumiço de sua antiga melhor amiga. Ela estava na primeira série quando conheceu Lila, uma criança brilhante e sagaz. Se Elena precisa estudar e se esforçar muito para ser uma das melhores da turma, Lila não tem dificuldade em estar à frente da série que foi designada. As duas rapidamente desenvolvem uma amizade baseada em competição, contudo, Elena é fascinada pela facilidade com que Lila aprende coisas além de sua capacidade. Por viverem em um bairro pobre e violento, ninguém espera que as meninas vão muito além do ensino fundamental. Elas acabam seguindo caminhos diferentes depois que os pais de Elena apoiam, mesmo que relutantes, que a menina continue na escola, sendo o oposto do que acontece com Lila. Lila precisa enfrentar uma realidade diferente de Elena e, ao longo dos anos, acompanhamos o desenvolvimento da amizade e rivalidade entre as duas até a vida adulta.