O Capitão Malcolm "Mal" Reynolds (Nathan Fillion) é um ex-veterano de guerra intergalática, capitão na nave "Serenity". Como em um velho-oeste inter-espacial, Mal e sua tripulação, Zoë Washburne (Gina Torres), Wash (Alan Tudyk), o mercenário Jayne Cobb (Adam Baldwin), a jovem mecânica Kaylee Frye (Jewel Staite), o médico Dr. Simon (Sean Maher), sua irmã adolescente River Tam (Summer Glau), a cortesã Inara Serra (Morena Baccarin) e o Pastor Book (Ron Glass) fazem qualquer negócio, legal ou ilegal, enquanto puderem manter a nave longe das mãos do Governo.