A Peste conta a história de Mateo Núñez (Pablo Molinero), um ex-soldado que retorna à Sevilha do século 16 apenas para encontrar a fervilhante cidade ameaçada pela eclosão da peste bubônica. No passado, Mateo virou alvo da Inquisição espanhola por imprimir livros proibidos e precisou fugir de Sevilha para salvar sua própria vida. Ainda visto como um herege, ele volta ao local com uma importante missão: resgatar o filho de um amigo morto em meio à epidemia. Mas, antes que possa cumprir a promessa de localizar Valerio (Sergio Castellanos), Mateo acaba preso pelos oficiais de justiça do Inquisidor, que garantem poupá-lo caso aceite investigar uma série de crimes de conotação diabólica cometidos na cidade. Essa é a única chance de absolvição para Mateo, que logo se vê mergulhado em conflitos relacionados ao poder, política e religião.