Baseada nas gerações da dinastia de Medici, parentes diretos de Lourenço de Médici, o Magnífico, a série Médici: O Magnífico acompanha a história de Cosimo de Medici (Richard Madden) em uma Florença do início do século XV. O jovem acaba de assumir o Banco de Médici após seu pai, Giovanni (Dustin Hoffman), ser misteriosamente envenenado. Sendo o próximo na dinastia e no comando da principal fortuna da família, Cosimo logo percebe que com grandes poderes vêm grandes responsabilidades, principalmente quando percebe que a proteção de sua família depende exclusivamente dele.