Mercy Street acompanha as vidas de dois enfermeiros voluntários que atuam de lados opostos da Guerra Civil. Do lado dos abolicionistas, Mary Phinney, e do lado dos confederados, Emma Green (Hannah James). A série conta a história de quando o luxuoso hotel da família Green, no estado da Virgínia, foi transformado em um hospital para os feridos, e as memórias dos que passaram por lá.