F is For Family se passa na cidade fictícia de Rustvale, na Pensivânia, e narra a história da disfuncional família Murphy, o patriarca Frank (Bill Burr), sua esposa Sue (Laura Dern) e os filhos, em meio ao furor da década de 1970, uma época em que os pais podiam bater nos filhos para educar e era permitido fumar em locais fechados e levar armas de fogo para aeroportos. Mesmo em meio a discussões e desentendimentos, os Murphy tentam se apoiar e demonstrar o quanto se amam.