A série acompanha Nagate Tanikaze, um garoto que foi criado com humanos projetados geneticamente, na nave espacial Sidonia, com seu avô. Eles escaparam da destruição da Terra e agora vivem no espaço. Quando o talento de Nagate como piloto é revelado, ele se torna um dos defensores da elite de Sidonia, e precisa lutar contra os Gauna, monstros alienígenas empenhados em destruir os seres humanos.