Preacher conta a história de Jesse Custer (Dominic Cooper), um pastor cheio de vícios que acaba possuído por uma entidade chamada Gênesis, agora foragida do Paraíso. Quando Jesse e Gênesis se tornam um só, os anjos enviam o Santo dos Assassinos (Graham McTavish), um matador do século XIX, para perseguir esse homem tão poderoso. Ao lado da ex-namorada Tulip O'Hare (Ruth Negga) e do recém-conhecido vampiro Cassidy (Joseph Gilgun), Jesse embarca numa misteriosa jornada para entender melhor seu novo dom e para, enfim, encontrar Deus.