The Vatican acompanha a vida do Cardeal Thomas Duffy (Kyle Chandler), um poderoso homem que atrai o interesse e o respeito de muitos dentro da igreja. Um de seus grandes problemas é sua irmã Kaylar (Anna Friel), uma jovem que não apoia a Igreja, mas é muito próxima e admira o irmão. Além da vida do Cardeal, a série mostra os bastidores da igreja católica atualmente.