Will (Eric McCormack) e Grace (Debra Messing) eram namorados na faculdade. Will andava confuso com sua sexualidade há um tempo, até que Grace o convida para dormir em sua casa. Lá, ele descobre que é homossexual. A partir daí, os dois se tornam mais amigos do que nunca, inseparáveis, e vão juntos passar por várias situações hilárias e atrapalhadas. Will conhece Jack (Sean Hayes), um amigo com um jeito gay bem exagerado, ao mesmo tempo em que Grace conhece Karen (Megan Mullally), uma socialite que vive rodeada de álcool, dinheiro e remédios. Assim que se conhecem, Jack e Karen formam uma dupla inseparável de amigos, e vão passar momentos marcantes com os personagens principais.