Em Prison Break, o engenheiro Michael Scofield (Wentworth Miller) bola um plano elaborado para tirar o irmão, condenado por um crime que não cometeu e mandado para o corredor da morte, da cadeia.
Após o misterioso desaparecimento de Will (Noah Schnapp), o xerife Jim Hopper (David Harbour) e os melhores amigos do garoto começam a procurá-lo, descobrindo que o caso pode estar relacionado com o sinistro laboratório da cidade.
Raymond Reddington (James Spader) é um dos criminosos mais procurados pelo FBI. Até que um dia ele decide se entregar misteriosamente à agência, oferecendo com ele uma lista de importantes nomes da comunidade do crime.
Quando Sarah Manning (Tatiana Maslany) presencia o suicídio de uma mulher que se parece exatamente com ela, passa a assumir a sua identidade para solucionar os próprios problemas. Mas o que ela não sabia é que está envolvida em um grande mistério.
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