Em Sr. e Sra. Smith, John (Donald Glover) e Jane (Maya Erskine) são dois desconhecidos que abandonaram suas identidades para se tornarem parceiros, não só no casamento, mas também na espionagem. Vinculados a uma misteriosa agência, juntos enfrentam as mais perigosas missões. Porém, quando percebem que o relacionamento falso está despertando sentimentos reais um pelo outro, eles precisam provar que são realmente bons para lutar e manter a relação, já que o divórcio não é uma opção para dois assassinos.