Nascida de pai banqueiro e mãe professora de teatro, Sienna Miller cresceu primeiro em Nova York, depois na Grã-Bretanha após o divórcio de seus pais. Após seus estudos, ingressou no famoso Lee Strasberg Institute em Nova York, ao mesmo tempo em que liderava a carreira de modelo, tornando-se uma das musas da marca Prada. Em 2001, ela deu seus primeiros passos no cinema, ​​interpretando um pequeno papel na comédia South Kensington, ao lado de Rupert Everett.

Em 2004, ela chamou a atenção do ator e produtor Matthew Vaughn para estrelar sua estreia na direção: Layer Cake; uma comédia sobre o submundo dos gângsteres britânicos. Mas é com Alfie - O Sedutor, remake de um clássico dos anos 70, que é conhecida mundialmente. No mesmo ano, começa um relacioamento com Jude Law, mas se separaram logo após o ator se desculpar publicamente com ela por seu caso com a governanta, em 2005.

Após sua participação em Casanova - um fracasso nos cinemas - ela volta trabalhar com Matthew Vaughn em Stardust - O Mistério da Estrela (2007), onde divide o cartaz ao lado de Robert De Niro, Michelle Pfeiffer, Ian McKellen e Claire Danes. Em 2008, a atriz emprestou sua voz para um filme de animação, Kis Vuk (A Fox's Tale), pela primeira vez. 

Por quatro anos, Sienna Miller se limitou a vários papéis coadjuvantes no cinema e na televisão, incluindo Amor Extremo (2008) e G.I. Joe - A Origem de Cobra em 2009. Depois de alguns filmes, ela se apaixonou por Justin Long em Um Caso de Amor (2013), foi a esposa de Mark Ruffalo em Foxcatcher, depois de Bradley Cooper em Sniper Americano.

Em 2015, a atriz americana integrou o júri do Festival de Cinema de Cannes cercada pelos presidentes Joel e Ethan Coen.

Miller apareceu na adaptação de Z -  A Cidade Perdida (2016), dirigido por James Gray, interpretando Nina Fawcett, a esposa do geógrafo britânico Percy Fawcett. No drama criminal de época de Ben Affleck, A Lei da Noite, Miller interpretou a amante de um notório gângster e o interesse amoroso de um veterano da Primeira Guerra Mundial. Em 2017, Miller estrelou o drama The Private Life of a Modern Woman, que foi exibido fora de competição no 74º Festival Internacional de Cinema de Veneza, e em uma produção do West End do clássico de Tennessee Williams Cat On A Hot Tin Roof.

Em 2018, Miller apareceu no filme de guerra The Catcher Was a Spy como Estella, a namorada de Moe Berg, um catcher do Boston Red Sox que se juntou ao OSS durante a Segunda Guerra Mundial, bem como o drama American Woman, no qual ela retratou uma mãe solteira que se depara com a criação de seu neto depois que sua filha desaparece em circunstâncias misteriosas. American Woman deu a Miller algumas das melhores críticas de sua carreira, foi seu primeiro papel como personagem principal não reforçado por nenhum outro ator.

Miller estrelou como detetive de narcóticos no filme de ação Crime Sem Saída (2019), ao lado de Chadwick Boseman.