Filho de um pai produtor e de uma mãe artista, Emile Hirsch esteve desde pequeno ligado ao universo do cinema e da televisão. Cresceu em Santa Fé, no estado norte-americano do Novo México e, aos 11 anos, começou a trabalhar ativamente como ator participando de inúmeras séries televisivas da segunda metade dos anos 90, como Kindred: The Embraced, 3rd Rock from the Sun, Sabrina, a Aprendiz de Feiticeira e E.R.

Ao mesmo tempo, ganhou as primeiras oportunidades em filmes para a TV, atuando em produções como Gargantua, Houdini - O Mestre dos Mágicos e Marcas de um Suicídio, até que, em 2002, fez sua estreia nos cinemas em dose dupla: The Dangerous Lives of Altar Boys e O Clube do Imperador. Dois anos mais tarde, em 2004, realizou seu primeiro trabalho de destaque com a comédia Show de Vizinha, onde atuou ao lado de Elisha Cuthbert, Timothy Olyphant e Paul Dano. Hirsch interpretou um jovem estudante de ensino médio que se apaixona por sua deslumbrante vizinha Danielle para depois descobrir que ela era uma atriz pornô.

Ainda em 2004, trabalhou com Sigourney Weaver, Jeff Daniels e Michelle Williams em Heróis Imaginários e foi convidado por Catherine Hardwicke para estrelar com Heath Ledger o drama Os Reis de Dogtown, lançado no ano seguinte.

Filho do conceituado diretor John Cassavetes, Nick Cassavetes vinha do sucesso Diário de uma Paixão quando convocou Emile Hirsch para atuar em Alpha Dog. A parceria deu resultado e, mesmo sem ser um hit nas bilheterias, a produção recebeu muitos elogios. Bruce Willis, Sharon Stone, Justin Timberlake e as então desconhecidas Amanda Seyfried e Olivia Wilde integram o elenco.

Em 2007, recebe Na Natureza Selvagem de presente e entrega sua atuação mais convincente, roubando a cena de nomes mais experientes como Marcia Gay Harden, William Hurt, Catherine Keener e Vince Vaughn. O longa é dirigido por Sean Penn, com quem atuou no drama Milk - A Voz da Igualdade, que chegou aos cinemas em 2008. No mesmo ano, Hirsch fez seu primeiro blockbuster, Speed Racer, em que foi comandado pela dupla Andy Wachowski e Lana Wachowski.

A tentativa de voltar a um papel de protagonista acabou fazendo com que se envolvesse com o equivocado A Hora da Escuridão, que foi um fracasso de público e crítica em 2011.