Brian Cox nasceu em Dundee, na Escócia, sendo o caçula de cinco irmãos. Ele vem de uma família católica, de origem da classe trabalhadora. Sua mãe, Mary Ann Guillerline, era uma fiandeira que trabalhava em fábricas e sofreu diversos colapsos nervosos durante a infância de Cox. Seu pai, Charles McArdle Campbell Cox, era um policial, falecendo quando Cox tinha oito anos. Ele foi criado por suas três irmãs mais velhas e se juntou ao Dundee Repertory Theatre aos 14 anos.

O ator foi educado na Escola Primária Forebank de St Mary's, seguida pela Escola Secundária Júnior de St Michael, ambas em Dundee. Depois de trabalhar no Dundee Repertory Theatre por alguns anos, ele foi para a London Academy of Music and Dramatic Art, aos 17 anos.

Cox deixou a London Academy of Music e Dramatic Art em 1965 quando se juntou ao teatro Lyceum, em Edimburgo, entrando, em 1966, no Birmingham Rep, onde atuou no papel-título em Peer Gynt (1967) e Orlando em As You Like It. O ator fez sua primeira aparição na televisão em um episódio de The Wednesday Play, em 1965, e fez aparições únicas em diversos outros programas de TV antes de assumir o papel principal em The Year of the Sex Olympics, em 1968.

Existe um boato de que Cox fez aparições sem créditos como figurante em vários episódios de The Prisoner, o que foi prontamente refutado pelo ator em uma entrevista ao Bullz-Eye.com: "Eu teria adorado estar em The Prisoner. Eu me lembro de ter visto e assistido quando foi lançado. Tenho idade suficiente para ter visto e assistido e, sim, ter sido um figurante nele. Mas nunca fui."  Em 1978, ele interpretou o Rei Henrique II, da Inglaterra, na aclamada série dramática da BBC2, The Devil's Crown. Sua primeira aparição no cinema foi como Leon Trotsky em Nicholas e Alexandra, em 1971.

Cox disse mais tarde que sua performance em Tito Andrônico, adaptação da peça de William Shakespeare, foi a melhor performance de teatro que ele já fez. Mais tarde, o ator estrelou Burgundy, ao lado de Laurence Olivier,no papel-título de Rei Lear (1983). Ele passou a interpretar o Rei Lear, também, em peças de teatro.

Em 1986, durante a produção de Caçador de Assassinos, enquanto Cox interpretava Hannibal Lecter, Anthony Hopkins interpretava Rei Lear no palco do National Theatre. Cinco anos depois, durante a produção de O Silêncio dos Inocentes, em que Hopkins assumiu o papel de Lecter, Cox atuou como o Rei Lear no National Theatre. Na época, os dois atores compartilhavam o mesmo agente.

Seus papeis mais famosos incluem Rob Roy - A Saga de Uma Paixão, Coração Valente (ambos em 1995), O Chamado (2002), X-Men 2 (2003), Tróia (2004) e A Supremacia Bourne. Em 2001, ele foi aclamado pela crítica por sua atuação como um pedófilo em L.I.E., de Michael Cuesta. Ele ganhou o Prêmio Satélite de Melhor Ator - Drama Cinematográfico, e foi indicado ao Prêmio Independent Spirit de Melhor Ator Principal e o Prêmio AFI de Ator em Destaque do Ano - Masculino.

Em dezembro de 2018, Cox foi nomeado chefe do júri internacional no Golden Unicorn Awards.

Cox é patrono do Scottish Youth Theatre, o teatro nacional da Escócia "para e por" jovens. O edifício do Scottish Youth Theatre, o Old Sheriff Court, deu ao seu teatro o nome de Brian Cox Studio Theatre, em sua homenagem. Ele também é patrono do The Space, um centro de treinamento para atores e dançarinos em sua terra natal, Dundee.