Desportista talentosa, Gwendoline Christie não estava destinada a uma carreira no cinema. Uma lesão no joelho pôs fim à sua carreira como ginasta profissional e o forçou a recorrer a novas disciplinas. Graças à sua altura, ela embarcou na modelagem tornando-se modelo para a fotógrafa Polly Borland. Essa experiência lhe deu confiança em suas habilidades. Em 2005, ela decidiu fazer aulas de teatro e se formou na London Academy.

Dois anos depois, a jovem conseguiu seu primeiro papel no filme de ficção científica The Time Surgeon, de Nathaniel Mellors, antes de conhecer Andrew Garfield e Christopher Plummer no O Mundo Imaginário do Dr. Parnassus. Mas foi apenas em 2012 que ela foi notada por Russell T. Davies. O ex-showrunner de Doctor Who o oferece para interpretar Lexi, uma alienígena, nas duas primeiras temporadas de Wizards vs Aliens liderada por Scott Haran. A história apresenta Tom Clark, um jovem mágico lutando contra os invasores, ajudado por seu melhor amigo. A série seduz os espectadores, e Gwendoline não para por aí, no entanto.

No mesmo ano, o canal HBO lançou sua nova produção de fantasia heróica, Game of Thrones, adaptada dos romances de George R.R. Martin. Ela tenta a sorte e corta o cabelo para se parecer com o personagem que ela quer. Sua audácia compensa. Gwendoline se torna Brienne de Tarth, uma mulher guerreira e determinada. A conquista do Trono de Ferro é um sucesso mundial, permitindo à atriz inglesa provar finalmente a consagração.

Em 2015, Christie interpretou o Comandante Lyme no filme final da série Jogos Vorazes, Jogos Vorazes: A Esperança - Parte 2. A atriz Lily Rabe havia assinado para o papel anteriormente, mas teve que desistir devido a conflitos de agenda.

Ainda no mesmo ano, Christie co-estrelou em Star Wars: O Despertar da Força, como Capitã Phasma, um dos antagonistas de apoio do filme. Seu desempenho e o design do personagem foram elogiados; no entanto, a personagem recebeu críticas por seu papel mínimo no filme.

Em 2017, Christie teve um papel principal em China Girl, a segunda temporada de Top of the Lake, como Miranda Hilmarson, uma policial da Força Policial de Sydney, e a nova parceira da personagem principal do programa interpretada por Elisabeth Moss. No mesmo ano, ela reprisou seu papel de Capitã Phasma em Star Wars: Os Últimos Jedi e em três episódios da série animada Star Wars Resistance em 2018.

Em 2018, ela apareceu como a caçadora de recompensas Lady Jane em Mentes Sombrias, uma adaptação da trilogia de livros The Darkest Minds de Alexandra Bracken, como Gwen no filme de Peter Strickland, Na Fábrica, e como a zeladora russa Anna no filme de Robert Zemeckis, Bem-vindos à Marwen.

Game of Thrones terminou em 2019 com sua oitava temporada. Por sua atuação na temporada final, Christie recebeu sua primeira indicação ao Primetime Emmy Award de Melhor Atriz Coadjuvante em Série Dramática; ela também recebeu uma segunda indicação ao Saturn Award de Melhor Atriz Coadjuvante na Televisão por sua atuação nas duas últimas temporadas.

Em janeiro de 2021, Christie foi escalada como Lúcifer na adaptação da Netflix de The Sandman.