Grande estrela dos estúdios da MGM entre 1950 e 1960, a atriz fez parte de momentos e produções históricas para o cinema norte-americano e mundial. Ela é também mãe de Carrie Fisher, conhecida pelo seu personagem como Princesa Leia em Star Wars, e fruto de seu relacionamento com Eddie Fisher, que durou de 1955 até 1959.

Sendo uma das poucas atrizes que teve a oportunidade de dançar em cena com os galãs Fred Astaire e Gene Kelly, Debbie fez parte do elenco de um dos maiores filmes musicais de todos os tempos, Cantando na Chuva (1952), e também de A Inconquistável Molly (1964), pelo qual recebeu sua única indicação ao Oscar.

Em 1969, lançou um seriado de televisão com o seu nome. O programa acabou envolvido em uma grande confusão, já que Reynolds foi contrária a um anúncio de cigarro no primeiro episódio, gerando um transtorno com a emissora, a NBC, que cancelou tudo.

Antes disso, foi estrela de grandes produções de comédias famosas nos Estados Unidos, como É Proibido Amar (1951), Eva na Marinha (1952), Tentações de Adão (1954) e A Flor do Pântano (1957). Também protagonizou o romance Um Amor do Outro Mundo (1964), ao lado de Tony Curtis.

Debbie estreou na Broadway em 1973 com a peça "Irene", que ficou cerca de 20 meses em cartaz e foi responsável pela indicação ao Tony de Melhor Atriz em Musical. A atriz só retornou aos palcos em 1983, quando ela substituiu Lauren Bacall em "Woman of the Year".

Seguindo sua tradição em participar de grande produções ligadas a música, já na década de 90 a atriz teve um papel ao lado de Kevin Costner e Whitney Houston no famoso O Guarda-Costas (1992), que tornaram famosas diversas canções de Houston, como "I Will Always Love You".

Sempre com momentos marcantes na carreira, em sua participação no seriado Will & Grace (1998), entrou em cena cantarolando a música "Good Morning", cantada por ela no clássico Cantando na Chuva, levando os fãs ao delírio.

Ainda nos anos 90, seu amor pela sétima arte a fez abrir um museu de cinema em Las Vegas, mas o projeto não vingou e chegou ao fim em 1997, devido a problemas financeiros. Também ganhou uma estrela na Calçada da Fama, em janeiro de 1997.

Em abril de 2002, abriu o Hollywood Motion Picture Collection perto do tradicional Kodak Theatre. Sua última aparição no cinema se deu em Minha Vida com Liberace (2013).