O mineiro Selton Mello atua principalmente em telenovelas no início de sua carreira: As Três Marias (1980), Corpo a Corpo (1984), Sinhá Moça (1986), Pantanal (1990), Pedra Sobre Pedra (1992), Tropicaliente (1994) e A Próxima Vítima (1995) são as mais conhecidas. Apesar de uma participação no cinema com a produção dos Trapalhões chamada Uma Escola Atrapalhada (1990), sua primeira atuação de destaque na tela grande é em O Que É Isso, Companheiro? (1996), seguida do grande sucesso O Auto da Compadecida (2000). Paralelamente, ele atua em minisséries de prestígio, como Guerra de Canudos (1997) e Os Maias (2001).
Com a excelente resposta de público a O Auto da Compadecida, ele persegue os papéis cômicos em Lisbela e o Prisioneiro (2003) e O Coronel e o Lobisomem (2004). Buscando produções mais ousadas, ele se arrisca em dois filmes dirigidos por Heitor Dhalia (Nina, em 2004, e O Cheiro do Ralo, em 2007), além de Árido Movie (2006), de Lírio Ferreira, e A Erva do Rato (2008), de Júlio Bressane.
Enquanto conquista novos sucessos populares com Meu Nome Não é Johnny (2008) e A Mulher Invisível (2009), ele faz seu primeiro longa-metragem como diretor, o premiado Feliz Natal (2008), e repete a experiência com O Palhaço (2011). O ator aparece em frente às câmeras em duas comédias durante 2012: Billi Pig e Reis e Ratos.