Filha de uma cantora de ópera, estudou canto desde pequena. Decidida a se tornar atriz, se matriculou no curso de Teatro na Universidade da Carolina mas não chegou a concluí-lo. Em 1985, resolveu partir para Nova York, onde por um bom período dividiu seu tempo entre as aulas de teatro e o emprego como garçonete.

Foi notada pela crítica especializada ao atuar na peça teatral "No Time Flat", em 1988. Dois anos depois, entrou para o elenco da série de TV baseada no filme Uma Secretária de Futuro. Após o cancelamento da série se mudou para Los Angeles, onde teve participações em filmes menores, como Poção do Amor nº 9 (1992) e Inferno Selvagem (1993).

Foi em 1993 que a carreira de Sandra Bullock começou a decolar. A atriz estrelou O Demolidor ao lado de Sylvester Stallone e também o suspense O Silêncio do Lago, ambos bem recebidos pelo público. No ano seguinte ela estouraria de vez com Velocidade Máxima, sucesso que alçou sua carreira e também do colega de cena Keanu Reeves.

Em 1995, lançou a comédia romântica Enquanto Você Dormia, que criou em torno de si a aura de nova namoradinha da América. O sucesso rendeu outros filmes de tom romântico, como Corações Roubados (1996), No Amor e na Guerra (1996), Quando o Amor Acontece (1998) e Forças do Destino (1999). Outro filme leve por ela estrelado foi Da Magia à Sedução (1998), onde contracenou com Nicole Kidman.

Em meio aos filmes românticos, Sandra teve bons desempenhos no suspense tecnológico A Rede (1995) e no drama de tribunal Tempo de Matar (1996). Seu primeiro revés veio com Velocidade Máxima 2 (1997), fracasso de público e de crítica.

Em 2000, a atriz tenta dar uma guinada na carreira ao interpretar uma alcóolatra em 28 Dias, seu papel mais dramático até então. No mesmo ano estrela a comédia Miss Simpatia, um dos maiores sucessos de sua carreira, que ganha continuação cinco anos depois.

Em 2004 ela novamente flerta com o drama, em uma pequena participação em Crash - No Limite, vencedor do Oscar de melhor filme. Em A Casa do Lago (2006) ela retoma a parceria com Keanu Reeves, em mais um filme de fundo romântico.

Após estrelar o suspense Premonições (2007), Sandra resolveu ficar afastada do cinema por dois anos. Retorna emendando dois sucessos no mesmo ano: a comédia A Proposta (2009) e o drama Um Sonho Possível, que lhe rende o Oscar de melhor atriz.

No auge da carreira, ela passa a ser mais seletiva com os projetos que recebe. Fica novamente dois anos sem atuar, até lançar o drama Tão Forte e Tão Perto (2011), indicado ao Oscar de melhor filme, pelo qual tem um dos melhores desempenhos da carreira.