Filho de atores, Henry Hathaway também iniciou sua carreira no mundo do entretenimento como intérprete em 1917. Interrompe sua carreira para servir na Primeira Guerra Mundial e só anos mais tarde retoma sua trajetória, já como assistente de diretor de nomes como Frank Lloyd, Paul Bern, Josef von Sternberg e Victor Fleming.
Fez sua estreia na direção em 1932, com o faroeste Heritage of the Desert. Dirigiu obras como Torrentes de Paixão (1953), A Conquista do Oeste (1962), Os Filhos de Katie Elder (1965) e Bravura Indômita (1969). Tinha a fama de ser duro com seus atores, mas se deu muito bem com John Wayne e Marilyn Monroe. Possui uma estrela na Calçada da Fama, localizada em 1638 Vine Street.