Matt LeBlanc é filho de uma mãe italiana e um pai com descendência irlandesa, inglesa, alemã e francesa. Nasceu em Newton, Massachussetts, em julho de 1967. Após concluir seus estudos, mudou-se para a Flórida, onde trabalhou como modelo fotográfico. Pouco depois vai para Nova York, onde tem aulas de drama. Entre 1988 e 1993, participa de inúmeras séries, como TV 101, Monsters, Top of the Heap, Um Amor de Família e Red Shoe Diaries, mas sempre com papéis pequenos. Isso muda em 1994, quando entra para o elenco de Friends. Ao lado de Matthew Perry, Jennifer Aniston, Courteney Cox, Lisa Kudrow e David Schwimmer, se consolidou como um dos grandes nomes da TV norte-americana, chegando a ganhar US$ 1 milhão por episódio do seriado.

Nos cinemas, participou de Ed - Um Macaco Muito Louco, Perdidos no Espaço - O Filme, As Panteras e Todos os Homens da Rainha, mas nunca obteve o mesmo destaque que nas telinhas. Após o fim de Friends, em 2004, arrisca um spin off de seu personagem Joey Tribbiani em Joey, mas a série é cancelada após duas fracas temporadas. 

Em 2011, volta a se destacar na série Episodes, pela qual recebeu um Globo de Ouro de Melhor Ator.