Aos nove anos de idade, Katherine Heigl começa a trabalhar como modelo infantil, enquanto busca oportunidades no cinema. Ela chega a aparecer nos filmes That Night (1992) e King of the Hill (1993), de Steven Soderbergh, antes de conseguir seu primeiro papel como protagonista em 1994, na comédia romântica Meu Pai Herói.
Durante os próximos dez anos, ela conquista apenas papéis pequenos em seriados de televisão (Rockwell) ou filmes, a maioria deles de terror (A Noiva de Chucky em 1998, Valentine em 2001, Evil Never Dies em 2003).
O sucesso vem com o seriado de televisão Grey's Anatomy, no qual interpreta a médica Izzie Stevens. Ela decide então apostar sobretudo em comédias românticas, como Ligeiramente Grávidos (2006), Vestida para Casar (2008), A Verdade Nua e Crua (2009) e Noite de Ano Novo (2011).