A carreira de Matt Damon começa de fato em 1988, aos dezoito anos de idade, quando o ator tem uma única fala na comédia romântica Mystic Pizza. Quatro anos mais tarde ele consegue um papel de destaque em Geronimo: An American Legend, mas é somente em 1997 que ele desponta em Hollywood, como ator e roteirista de Gênio Indomável, pelo qual ele ganha o Oscar. Grandes projetos vêm logo depois, como O Homem Que Fazia Chover (1997) de Francis Ford Coppola e O Resgate do Soldado Ryan (1998), de Steven Spielberg, confirmando o nome de Damon como um dos atores mais promissores da nova geração.
Buscando misturar grandes produções e pequenos filmes independentes, de todos os gêneros, ele atua no papel principal do premiado suspense O Talentoso Ripley (1999), no independente Gerry (2002), de Gus Van Sant, e na comédia popular Ligado em Você (2003). Ele tenta inclusive lançar uma carreira como ator de filmes românticos, mas tanto Espírito Selvagem quanto Lendas da Vida, ambos de 2000, são grandes fracassos.
Ele encontra seu gênero ideal nos filmes de ação e espionagem, principalmente na série Onze Homens e um Segredo (2001, 2004 e 2007) e como o protagonista da franquia Bourne (2002, 2004 e 2007). Ele também tem destaque nos policiais Syriana - A Indústria do Petróleo (2005) e Os Infiltrados (2006), no qual é dirigido por Martin Scorsese.
Em seguida, ele é chamado novamente por grandes diretores como Steven Soderbergh, com que filma O Informante (2009) e Contágio (2011); Clint Eastwood, que lhe dá papéis de destaque em Invictus (2009) e Além da Vida (2010) e Gus Van Sant, que lhe convida a roteirizar e protagonizar Promised Land (2013).