Os primeiros passos de Susan Sarandon no cinema foram em filmes estrangeiros, como a produção canadense Fleur Bleue (1971) e a comédia franco-italiana Lady Liberty (1971), estrelada por Sophia Loren. Apesar de atuar no cult The Rocky Horror Picture Show (1975), ela é vista apenas em produções de pouco destaque até 1987, quando divide a cena com Jack Nicholson e Michelle Pfeiffer em As Bruxas de Eastwick.
Sua carreira dá um grande salto com Thelma & Louise (1991), o road movie feminista de Ridley Scott. Ela é indicada a vários prêmios por esta atuação e passa ser vista em diversas produções de destaque, como O Óleo de Lorenzo (1992), Adoráveis Mulheres (1994) e Os Últimos Passos de Um Homem (1995) - pelo qual recebe o Oscar de melhor atriz. Privilegiando os dramas, ela também tem destaque em Lado a Lado (1998), no qual atua com Julia Roberts.
Os anos 2000 trazem produções de menor destaque, incluindo algumas experiências em filmes de animação e curtas-metragens. Ela aparece nos dramas Dança Comigo? (2004) e Tudo Acontece em Elizabethtown (2005), e passa a ser vista em papéis secundários de pequenas produções, interpretando geralmente a mãe ou avó dos protagonistas, como em The Greatest (2009), Um Olhar do Paraíso (2009) e Jeff Who Lives at Home (2012). Ela retorna às produções de grande porte com a epopéia de ficção científica Cloud Atlas (2012).