A trajetória de Frances McDormand está intimamente ligada à do marido e diretor Joel Coen, com quem já participou de uma dezena de produções. Sua estreia no cinema ocorre no primeiro filme dele, Gosto de Sangue (1984), repetindo a dose em sua segunda produção, Arizona Nunca Mais (1987), com Nicolas Cage no elenco. Embora ela se dedique principalmente às séries de televisão nos anos 1980, a atriz ganha destaque no cinema com Mississipi em Chamas (1988), de Alan Parker.
Apesar de ter certo destaque em Short Cuts - Cenas da Vida (1993), de Robert Altman, é novamente com Joel Cohen que sua carreira deslancha, através do papel da policial no suspense Fargo (1996), pelo qual ganha o Oscar de melhor atriz. Ela continua privilegiando as pequenas produções independentes em Garotos Incríveis (2000) e Quase Famosos (2000), pelos quais é indicada a mais de vinte e cinco prêmios de melhor atriz. Ela ganha destaque novamente com Terra Fria (2005), premiado drama com Charlize Theron no papel principal.
Após mais um filme de Joel Coen (Queime Depois de Ler, em 2005), ela experimenta pela primeira vez as grandes produções, em Transformers: O Lado Oculto da Lua (2011) e no filme de animação Madagascar 3 - Os Procurados (2012), ao mesmo tempo em que integra o universo do diretor Wes Anderson em Moonrise Kingdom (2012).