Selma Blair nasceu em 1972, em Southfield (Michigan, EUA). Ela se converteu ao judaísmo quando era pequena (seu nome judaico é Bat-Sheva), mesma época em que se interessou pela atuação e até fez várias apresentações no palco. Aos 22 anos, formou-se em fotografia, psicologia e inglês, e começou a fazer audições.
Seu primeiro papel veio um ano depois, em um episódio da série, As Aventuras de Pete & Pete e ela interpretava pequenos papéis no cinema e na TV durante o primeiro trecho de sua carreira em meados dos anos noventa. Blair fez o teste para ser a protagonista de Buffy, a Caça-Vampiros, mas no final foi dado a Sarah Michelle Gellar.
Coincidentemente, atuaria com a mesma atriz (e lhe daria um beijo memorável) no filme que lhe deu mais um empurrão rumo a Hollywood: Segundas Intenções, adaptação moderna de Ligações Perigosas que acabaria sendo um título cult, estrelado pela própria Gellar, Ryan Phillipe e Reese Witherspoon.
Sua popularidade aumentou e também a magnitude dos projetos que começou a receber: a comédia romântica Louco por Você (junto com Julia Stiles e Freddie Prinze Jr), Legalmente Loira (onde repetia com Witherspoon), a série Zoe, Duncan, Jack and Jane e a hilária Tudo Para Ficar Com Ele com Cameron Diaz.
A década entre 1999 e 2009 foi seu período de estrela, no qual também trabalhou com diretores como John Waters em Clube dos Pervertidos e Guillermo del Toro em Hellboy e Hellboy 2 - O Exército Dourado. Ela interpretou Liz Sherman nas adaptações dos quadrinhos de Mike Mignola, tanto nesses dois quanto na voz de dois filmes de animação direto para a TV e do videogame Hellboy: The Science of Evil.
Na década seguinte começou o declínio, pois, como costuma acontecer em Hollywood quando as mulheres têm mais de 40 anos, não são ofertados os mesmos tipos de papéis. O mais notável em sua filmografia foi sua personagem recorrente em Anger Management, a série Charlie Sheen, sua interpretação como Kris Jenner em The People v. OJ Simpson: American Crime Story e co-estrelado com Nicolas Cage na comédia dark Mãe e Pai.
Porém, nessa época ela descobriu algo muito mais importante do que qualquer filme. Como Selma Blair explicou em sua autobiografia 'Bad Baby', ela foi diagnosticada com esclerose múltipla em 2018. Foi uma verdadeira libertação para Selma finalmente descobrir o que havia de errado com ela, embora o diagnóstico tenha chegado muito tarde.
A atriz lembra que seus problemas com o álcool começaram ainda criança, justamente por sofrer de sintomas que não compreendia, como acordar no meio da noite rindo de repente ou perder o uso do olho direito e da perna esquerda.
Reese Witherspoon confirma Legalmente Loira 3Por muito tempo, ele se considerou uma pessoa "extremamente emocional" e sofria de muitas doenças, incluindo vômitos e erupções cutâneas, que também lhe causavam problemas no set. Dar um nome ao que se passava ajudou-a a saber como proceder e fez dela uma das faces mais visíveis da doença, apoiando outras colegas na mesma situação, como Christina Applegate.
Apesar de tudo e com mais calma, Blair continuou a atuar até 2021: no documentário Selma Blair - A Batalha Contra a Esclerose Múltipla (onde falou mais sobre a doença), em alguns episódios da série Heathers e nos dois primeiros filmes de After, antes de deixar a saga no susto (como aconteceu com grande parte dos atores desses filmes) e ser substituída por Mira Sorvino no terceiro e quarto.
Blair, que não tem problemas em falar abertamente sobre sua doença e em fazer aparições públicas com sua inseparável bengala, pode não ter conseguido recuperar a fama que já teve como atriz, mas deixou uma marca permanente em Hollywood com sua luta.