Em Melhor É Impossível, um escritor de sucesso chamado Melvin Udall (Jack Nicholson) sofre de transtorno obsessivo-compulsivo. O jeito grosseiro e sarcástico do autor é agravado pela sua necessidade de uma rotina rígida e pela sua aversão a mudanças. A condição de Melvin o obriga, por exemplo, a tomar diariamente o mesmo café da manhã na mesa de sempre de uma lanchonete perto de sua casa. Rude com todos, em especial com seu vizinho homossexual, o artista Simon Bishop (Greg Kinnear), e com a única garçonete que o atura, a mãe solteira Carol (Helen Hunt), a vida de Melvin muda drasticamente quando o destino faz com que os três fiquem muito mais próximos do que poderiam imaginar.
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