Sylvester Stallone queria filmar Rambo 4 antes de Rocky Balboa (2006), mas acabou invertendo a ordem por motivos de produção.
Este é o 1º filme da série Rambo a ser dirigido por Sylvester Stallone.
Julie Benz foi contratada para interpretar Sarah Miller por Sylvester Stallone ser um grande fã da série de TV "Dexter", na qual ela trabalhava.
James Brolin chegou a ser contratado para interpretar o coronel Samuel Trautman, já que seu intérprete original, Richard Crenna, falecera. Entretanto o personagem foi retirado na versão final do roteiro.
As filmagens ocorreram entre 23 de fevereiro e 4 de maio de 2007.
Em todo o filme são mortas 236 pessoas, com uma média de 2,59 mortes por minuto. Trata-se da maior quantidade de mortes de toda a série.
Este é o 1º filme da série Rambo cuja trilha sonora não foi composta por Jerry Goldsmith.
Precedido por Rambo - Programado para Matar (1982), Rambo II (1985) e Rambo III (1988).