O orçamento de Serpentes a Bordo foi de US$ 35 milhões e o filme recebeu um retorno financeiro de US$ 62 milhões.
Samuel L. Jackson declarou que apenas assinou contrato para atuar em Serpentes a Bordo devido ao título do filme. Os produtores posteriormente pensaram em alterá-lo para "Pacific Air Flight 121", mas Jackson exigiu que o título original fosse mantido.
Inicialmente seria Ronnie Yu o diretor de Serpentes a Bordo, mas ele deixou ao projeto devido a discordâncias sobre o orçamento que teria disponível.
Em março de 2006, devido ao grande interesse provocado pelo filme na internet antes mesmo de seu lançamento, a New Line Cinema autorizou a realização de 5 dias extras de filmagens. Neste período foram rodadas cenas extras, com o objetivo de diminuir a censura do filme nos cinemas americanos. As filmagens iniciais de Serpentes a Bordo foram concluídas em setembro de 2005.