Woody Allen escreveu o roteiro de Melinda e Melinda em um mês.
Radha Mitchell não precisou fazer qualquer teste para conseguir o papel de Melinda. Woody Allen gostou tanto do trabalho da atriz em Ten Tiny Love Stories (2001) que decidiu que ela seria a protagonista de seu novo filme.
Winona Ryder e Jason Biggs estiveram cotados para atuar em Melinda e Melinda.
O ator Robert Downey Jr. chegou a ser contratado mas teve que deixar o elenco, devido ao alto custo de seu seguro para as filmagens.
Durante as filmagens Radha Mitchell era a única integrante do elenco a ter todo o roteiro em mãos. Os demais atores tinham apenas suas falas e referências às cenas em que contracenariam.
Devido ao pequeno orçamento de Melinda e Melinda a atriz Radha Mitchell, que é australiana, não teve um professor de sotaques para trabalhar o modo de falar de uma americana, como é sua personagem no filme.