No início de 2008 Paul Haggis foi contratado para reescrever o roteiro. Após o término do trabalho, três semanas antes do início das filmagens, Shawn Ryan foi contratado para reescrevê-lo. Posteriormente Anthony E. Zuiker e Jonathan Nolan foram também contratados para o mesmo serviço.
Christian Bale é o 7º ator a interpretar o personagem John Connor. Em O Exterminador do Futuro 2 (1991) Michael Edwards o interpretou quando adulto, Edward Furlong quando adolescente e Dalton Abbott quando criança. Nick Stahl o interpretou em O Exterminador do Futuro 3 - A Rebelião das Máquinas (2003). Thomas Dekker interpretou Connor na série de TV Terminator: The Sarah Connor Chronicles (2008), com John DeVito interpretando uma versão mais jovem em um flashback.
Claire Danes foi convidada a reprisar a personagem Kate Brewster, mas recusou o papel.
Josh Brolin foi convidado para interpretar o personagem Marcus Wright, mas o recusou.
Tilda Swinton deixou o elenco pouco antes do início das filmagens. Em seu lugar foi contratada Helena Bonham Carter.
Este é o 1º filme da série O Exterminador do Futuro a não ter o ator Earl Boen no elenco. Nos demais filmes ele interpretou o Dr. Peter Silberman.
A face de Arnold Schwarzenegger foi incluída digitalmente no corpo de Roland Kickinger, para uma rápida aparição do personagem T-800.
Este é o 1º filme da série em que John Connor e seu pai Kyle Reese aparecem juntos.
O diretor McG pediu ao elenco que lesse os livros "The Road", de Cormac McCarthy, e "Do Androids Dream of Electric Sheep?", de Philip K. Dick. O objetivo era que fosse melhor compreendida a desolação da realidade retratada no filme.
As filmagens ocorreram entre 5 de abril e 22 de agosto de 2008.
Durante as filmagens, no verão americano de 2008, Christian Bale teve uma áspera discussão com o diretor de fotografia Shane Hurlbut. A causa foi que Hurlbut estava ajustando a luz ao fundo quando Bale atuava em uma cena intensa, desconcentrando-o. Os gritos e xingamentos de Bale vazaram na internet, que depois pediu desculpas públicas pelo ocorrido.
Precedido por O Exterminador do Futuro (1984), O Exterminador do Futuro 2 (1991) e O Exterminador do Futuro 3 - A Rebelião das Máquinas (2003).