A adaptação do livro "O Guia do Mochileiro das Galáxias" para o cinema foi tentada pela 1ª vez em 1982, pelos produtores Ivan Reitman, Joe Medjuck e Michael C. Gross. Douglas Adams chegou a escrever três tratamentos do roteiro do filme, sendo que Bill Murray e Dan Aykroyd estavam cotados na época para interpretar o personagem Ford Prefect. A idéia foi posteriormente abandonada, com os envolvidos no projeto participando da realização de Os Caça-Fantasmas (1984).
"O Guia do Mochileiro das Galáxias" já foi adaptado em vários tipos de mídia, entre elas uma série de TV, um jogo de computador e uma série de programas de rádio.
Pouco antes da morte de Douglas Adams, em 2001, a adaptação do livro foi mais uma vez tentada. Desta vez o filme seria dirigido por Jay Roach e estrelado por Hugh Laurie, Jim Carrey e Nigel Hawthorne.
Após a desistência de Jay Roach em dirigir o filme, foi sugerido o nome de Spike Jonze para o projeto. Jonze também o recusou, mas sugeriu os nomes de Nick Goldsmith e Garth Jennings para a direção do longa-metragem.
Jack Davenport esteve cotado para interpretar Arthur Dent.
Bill Murray e Will Ferrell estiveram cotados para interpretar o personagem Zaphod Beeblebrox.
O Guia do Mochileiro das Galáxias marca a primeira parceria de trabalho entre os atores Sam Rockwell e Zooey Deschanel. Os dois ainda contracenaram juntos em O Assassinato de Jesse James pelo Covarde Robert Ford (2007).
O teaser do filme traz a música "Wonderful World", de Louis Armstrong. Esta música também esteve presente ao término dos 6 primeiros episódios da série "The Hitch Hikers Guide to the Galaxy", exibida no rádio em 1981 nos Estados Unidos.
O rosto de Douglas Adams pode ser visto como um planeta, durante o passeio de Slartibartfast pela galáxia.