Inicialmente seria Bryan Singer quem dirigiria o filme, mas ele acertou com Superman - O Retorno (2006), se disponibilizando a dirigir o 3º filme dos X-Men em seguida. Entretanto, como a Fox queria lançar o 3º filme da série em 2006, decidiu substituí-lo por outro diretor.
Singer levou para os sets de filmagens de Superman - O Retorno boa parte da equipe técnica dos filmes anteriores da série X-Men. Entre eles estavam o compositor e editor John Ottman, o fotógrafo Newton Thomas Sigel, o cenografista Guy Dyas e os roteiristas Mike Dougherty e Dan Harris.
Após a saída de Bryan Singer foi contratado em seu lugar Matthew Vaughan, que acompanhou o desenvolvimento da produção e do roteiro mas desistiu do projeto apenas 9 semanas antes do início das filmagens. Vaughan alegou que não desejava trabalhar em um filme que teria uma agenda de um ano inteiro, o que o afastaria de sua família.
A atriz Maggie Grace esteve cotada para interpretar a personagem Kitty Pryde, mas não pôde aceitá-la devido a conflitos de agenda com a série de TV em que trabalhava na época, "Lost".
O ator Josh Holloway, também de "Lost", recebeu a proposta de interpretar Gambit no filme, mas não a aceitou por considerar o personagem muito parecido com o que interpretava na série de TV. Posteriormente o personagem foi excluído do roteiro.
Foi construída uma réplica da Golden Gate com 762 metros, para a realização de uma cena.
O ator Mike Vogel chegou a ser contratado para interpretar o personagem Anjo, mas teve que deixar o projeto devido a conflitos de agenda com outro filme em que estava trabalhando na época, Poseidon (2006).