Quando o diretor Cecil B. DeMille estava na fase de pré-produção do longa, ele queria ver a versão original do filme Cleópatra, de 1917, com a atriz Theda Bara. Mas nenhuma cópia foi encontrada em Los Angeles, até que a Fox, de Nova York, emprestou uma cópia. Depois de ja ter visto o filme DeMille enviou a cópia de volta para Little Ferry, New Jersey. Mas foi em 9 de julho de 1937 que conteceu um incêndio na instalação de armazenamento que destruiu quase todas as impressões arquivadas da Fox, e muito provavelmente isso incluia o filme Cleópatra. A exibição da empresa de DeMille, em 15 de fevereiro de 1934, pode ter sido a última vez que alguém viu o lendário filme.
Cecil B. DeMille considerou os atores Richard Dix, William Gargan e Charles Bickford para interpretar o papel de Marco Antônio. Mas DeMille acabou escolhendo o recém-chegado Henry Wilcoxon, quando viu suas filmagens de testes.
Foi filmado em aproximadamente seis semanas, com um orçamento de 842 mil dólares.
Este é um dos dois filmes baseados na vida de Cleópatra VII que recebeu uma indicação ao Oscar de Melhor Filme. O segundo foi Cleópatra (1963).