Um dos roteiristas de A Mosca 2 foi Frank Darabont, diretor de Um Sonho de Liberdade (1994) e À Espera de um Milagre (1999).
O personagem Martin Brundle foi criado para Eric Stoltz, mas ele negou o papel por não gostar do roteiro. Após a história ser reescrita, o ator aceitou participar do filme.
Keanu Reeves recusou o personagem Martin Brundle.
O ator John Getz é o único do elenco original que reprisa seu papel neste filme.
Precedido por A Mosca (1986).