Inicialmente, seria Rand Vossler o diretor de Assassinos por Natureza, mas após o interesse de Oliver Stone, Vossler tornou-se um dos co-produtores. A história da troca de diretores foi narrada no livro "Killer Instinct", escrito pela produtora Jane Hamsher.
O filme foi baseado no primeiro roteiro de longa metragem escrito por Quentin Tarantino. Ele foi reescrito durante as filmagens, mas como muitas pessoas declararam que o roteiro original era melhor, o próprio Tarantino decidiu lançar seu roteiro em livro.
Michael Madsen esteve cotado para interpretar Mickey Knox mas foi descartado por executivos da Warner Bros, que queriam um nome mais famoso devido ao orçamento do filme.
Brad Pitt foi convidado a interpretar Mickey Knox, mas recusou o papel, que acabou ficando com Woody Harrelson.
Robert Downey Jr. passou algum tempo com o repórter australiano Steve Dunleavy para se preparar. Ao retornar para as filmagens, tinha adquirido um sotaque australiano devidamente mantido para o personagem.
Oliver Stone convidou o ator Rodney Dangerfield para fazer o filme antes de ter a participação nas partes do roteiro de seu personagem. Stone disse ao ator que, caso ele aceitasse, poderia escrever os diálogos do personagem. Dangerfield aceitou o convite e realmente escreveu os diálogos que fala em cena, mesmo não tendo sido creditado como um dos roteiristas.
Juliette Lewis realmente quebrou o nariz de Tom Sizemore ao rodar uma cena em que batia a cabeça do personagem de Sizemore junto ao muro.
A entrevista de Mickey na prisão foi inspirada na entrevista verdadeira concedida por Charles Mason na prisão, ao repórter Geraldo Rivera.
A coloração azul dos cabelos da mãe de Mallory é uma referência a Laranja Mecânica (1971), no qual a mãe do protagonista Alex também tinha cabelos desta cor.
O casal Mickey e Mallory mata aproximadamente 50 pessoas ao longo da história.
As filmagens duraram 56 dias.
Cerca de 150 cenas foram cortadas ou refeitas, com o objetivo de conseguir uma censura mais branda para o lançamento do filme nos Estados Unidos. A edição levou 11 meses até ser concluída.
Assassinos por Natureza foi proibido de ser lançado nos cinemas da Irlanda em 1994. Anos mais tarde, foi obtida uma liminar judicial que autorizava a exibição do filme, que ocorreu sem praticamente nenhuma publicidade.
O senador republicano Bob Dole denunciou publicamente o filme por promover a violência. Posteriormente, ele mesmo admitiu jamais ter assistido a obra.
Os produtores foram processados nos Estados Unidos por um crime cometido por terceiros. Um casal usou LSD quando assistiu o filme com uma de suas vítimas e depois a alegação foi que se sentiram inspirados a cometer o crime.
O orçamento de Assassinos por Natureza foi de US$ 50 milhões.