O filme conta com cinco atores vencedores do Oscar: Casey Affleck, Rami Malek, Matt Damon, Gary Oldman e Kenneth Branagh; e três indicados à premiação: Robert Downey Jr., Florence Pugh e Tom Conti.
Oppenheimer é o segundo filme relacionado à Segunda Guerra Mundial de Christopher Nolan. O primeiro do diretor foi Dunkirk, lançado em 2017.
Esta é a sexta vez em que Christopher Nolan e Cillian Murphy trabalham juntos, após Batman Begins (2005), Batman: O Cavaleiro das Trevas (2008), A Origem (2010), Batman: O Cavaleiro das Trevas Ressurge (2012) and Dunkirk (2017). É a primeira vez que Murphy interpreta um protagonista nos filmes do diretor.
O ator Josh Hartnett, que interpreta Ernest Lawrence no filme, era um dos três finalistas para interpretar o Cavaleiro das Trevas em Batman Begins. Porém, na época, o ator recusou o papel - e já admitiu que se arrepende da decisão.
Pela primeira vez, foi utilizado filtro preto e branco em uma câmera IMAX. A Kodak criou uma versão exclusiva de filmes para gravar algumas cenas do longa.
Christopher Nolan aceitou dirigir o filme após ler o livro Prometeu Americano: O Triunfo e Tragédia de J. Robert Oppenheimer, no qual o roteiro do longa foi inspirado.